Nöbetçi Eczaneler
İnsan vücudu hastalandığında metabolizmasında, hücresel faaliyetlerinde ve bağışıklık tepkilerinde çeşitli değişiklikler meydana gelir. Bu değişimler, vücudun çevreye bıraktığı kimyasal maddelerin yapısını da etkileyebilir. Nefes, ter, idrar ve cilt yoluyla yayılan uçucu bileşikler bu değişimin bir bölümünü taşıyabilir.
İnsan burnu bu kimyasal farklılıkların çoğunu ayırt edemez. Koku duyuları güçlü olan bazı hayvanlar ise düşük yoğunluklardaki bileşikleri algılayabilir. Bilim insanları yaklaşık 40 yıldır hayvanların kanser, enfeksiyon, epileptik nöbet ve kan şekeri değişimi gibi durumlarla ilişkili kokuları ayırt edip edemediğini araştırıyor.
Köpekler bu çalışmaların en bilinen hayvanları arasında yer alıyor. Bunun yanında Afrika dev keseli sıçanları, nematodlar ve meyve sinekleri gibi canlılar da kontrollü deneylerde kullanıldı. Araştırmaların temelinde, hastalıkların insan vücudunda kimyasal değişikliklere yol açabileceği ve bazı hayvanların bu değişiklikleri algılayabileceği düşüncesi bulunuyor.
Hastalıklar Vücudun Kimyasal Profilini Değiştiriyor
Hastalık ile koku arasındaki bağlantının temelinde metabolik değişimler bulunuyor. Hücrelerin enerji üretimi, bağışıklık yanıtı ve mikroorganizmaların faaliyetleri sırasında oluşan kimyasal maddeler, vücudun yaydığı uçucu bileşiklerin profilini değiştirebiliyor.
Araştırmacılar bu nedenle tek bir “kanser kokusu” aramak yerine, hastalıkla ilişkili VOC profillerini inceliyor. 2022 yılında yayımlanan sistematik incelemede Pierre Bauër ve çalışma arkadaşları, köpek ve sıçanlarla insan kanserleri ve enfeksiyonlarının koku yoluyla tespitini inceleyen 62 çalışmayı değerlendirdi. Araştırmacılar, hayvanların hangi kimyasal bileşikleri algıladığının birçok çalışmada henüz kesin biçimde belirlenemediğini vurguladı.
Bu nedenle hayvanların hastalığı insanlardaki anlamıyla “bildiğini” söylemek yerine, hastalık sırasında ortaya çıkan kimyasal değişimleri ayırt edebildiğini söylemek daha doğru.
Hastalıkları Koku Yoluyla Algılama Üzerine Deneyler
Bu alandaki araştırmaların en dikkat çekici yönü, gözlemlerin kontrollü deneylere dönüştürülmüş olması. Araştırmacılar farklı hastalıkları, farklı hayvanları ve farklı biyolojik örnekleri kullanarak koku ile hastalık arasındaki bağlantıyı sınadı.
Bir Köpeğin Melanomlu Lezyonu Fark Etmesi
Hayvanların kanseri kokuyla algılayabileceğine ilişkin araştırmaların başlangıcı genellikle 1989 yılında yayımlanan bir vaka bildirimine dayandırılıyor. Hywel Williams ve Andrea Pembroke, The Lancet‘te bir köpeğin sahibinin bacağındaki bir lezyona sürekli ilgi gösterdiğini ve bu lezyonun daha sonra melanom olarak teşhis edildiğini bildirdi.
Bu olay kontrollü bir deney değildi ve köpeğin gerçekten tümör dokusunu algıladığı kanıtlanmadı. Yine de sonraki araştırmalar için dikkat çekici bir gözlem oluşturdu. 2004 yılında mesane kanseri üzerine yapılan kontrollü çalışmanın araştırmacıları da bu vakayı, kanser kokusu araştırmalarının başlangıç noktalarından biri olarak gösterdi.
Altı Köpekle Mesane Kanseri Deneyi
Bu fikri kontrollü biçimde sınayan önemli çalışmalardan biri Carolyn Willis ve çalışma arkadaşlarının 2004 yılında BMJ‘de yayımladığı araştırmaydı. Altı köpek, mesane kanseri bulunan kişilerin idrarlarını sağlıklı ve başka hastalıkları bulunan kişilerin idrarlarından ayırt etmek üzere eğitildi.
Araştırmada 36 mesane kanseri hastasından ve 108 kontrol kişisinden alınan örnekler kullanıldı. Test aşamasında köpeklerin önüne yedi idrar örneği konuldu ve bunlardan biri mesane kanseri bulunan bir hastaya aitti.
Toplam 54 testte köpekler doğru örneği 22 kez seçti. %41 başarı oranı, yedi seçenek arasından rastgele seçimle beklenen %14’lük oranın üzerindeydi. Araştırmacılar sonuçların mesane kanseriyle ilişkili uçucu bileşiklerin idrarda bulunabileceğini düşündürdüğünü belirtti.
Çalışmanın önemli taraflarından biri, köpeklerin doğrudan hastayı değil, biyolojik bir örneği değerlendirmesiydi. Böylece araştırmacılar hastalıkla ilişkili kimyasal bir işaretin idrarda bulunup bulunmadığını sınayabildi.
Prostat Kanserinde Farklı Sonuçlar
Sonraki çalışmalar, köpeklerin performansının araştırmadan araştırmaya değişebildiğini gösterdi. 2011 yılında Cornu ve çalışma arkadaşları, köpeklerin idrar kokusundan prostat kanserini ayırt edip edemeyeceğini araştırdı. 66 örnek üzerinde yapılan çalışmada duyarlılık ve özgüllük %91 olarak bildirildi.
2014 yılında Elliker ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü çift kör araştırmada ise 181 idrar örneği kullanıldı. Bu çalışmada duyarlılık %19, özgüllük %73 olarak bulundu.
İki araştırma arasındaki fark, hayvanların belirli koşullarda hastalıkla ilişkili kokuları ayırt edebilmesi ile yöntemin güvenilir bir klinik tanı aracı olması arasındaki mesafeyi gösteriyor. Çalışma tasarımı, örnek seçimi ve körleme gibi ayrıntılar sonuçlar üzerinde önemli etkiye sahip olabiliyor.
Tüberkülozu Koklayan Afrika Dev Keseli Sıçanları
Hastalık kokusu araştırmaları köpeklerle sınırlı kalmadı. Afrika dev keseli sıçanları (Cricetomys gambianus), özellikle tüberkülozun tespitinde araştırıldı.
2010 yılında Weetjens ve çalışma arkadaşlarının yayımladığı araştırmada sıçanlar, mikroskopiyle incelenmiş 10.000’den fazla balgam örneğini değerlendirdi. Sıçanların mikroskopiyle negatif kabul edilen bazı örnekleri işaretlemesi üzerine bu örnekler yeniden incelendi ve daha önce tespit edilmemiş tüberküloz vakaları bulundu. Çalışmanın ikinci aşamasında sıçanların kullanılması, mevcut tarama yöntemine ek vakaların belirlenmesine yardımcı oldu.
2012 yılında yapılan başka bir araştırmada ise sıçanların balgam örneklerindeki tüberkülozla ilişkili kokuyu ayırt etme yeteneği daha ayrıntılı biçimde incelendi. Araştırmacılar, sıçanların doğru işaretlediği örnekleri kimyasal analizlerle de değerlendirdi ve bazı uçucu bileşiklerin Mycobacterium tuberculosis ile ilişkili olabileceğini gösterdi.
Sıtmalı Çocukların Çorapları Köpeklere Koklatıldı
Hastalık kokusunun araştırıldığı en dikkat çekici deneylerden biri sıtma üzerine yapıldı. 2019 yılında Steven Lindsay ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü araştırmada Gambiya’daki çocuklardan vücut kokusu örnekleri toplamak için çoraplar kullanıldı.
Araştırmaya 175 çorap örneği dahil edildi. Bunların 30’u sıtma paraziti taşıyan, 145’i ise sıtma bulunmayan çocuklardan geldi. Eğitimli köpekler sıtma taşıyan örneklerin yaklaşık %70’ini, negatif örneklerin yaklaşık %90’ını doğru biçimde ayırt etti. Araştırmada duyarlılık %72, özgüllük %91 olarak bildirildi.
Çocukların hastalık belirtileri göstermediği örneklerin de kullanılması çalışmayı özellikle ilginç hâle getirdi. Köpekler burada hastayı görmeden, vücut kokusunun kumaşa bıraktığı kimyasal iz üzerinden ayrım yaptı.
Epileptik Nöbetlerin Koku İmzası
Koku ile hastalık arasındaki bağlantının en ilginç örneklerinden biri epileptik nöbetler. Amélie Catala ve çalışma arkadaşlarının 2019 yılında Scientific Reports‘ta yayımladığı araştırmada, nöbet sırasında ortaya çıkan ter kokusunun farklı kişiler arasında ortak özellikler taşıyıp taşımadığı incelendi.
Araştırmada beş eğitimli köpek kullanıldı. Köpeklere epileptik nöbet sırasında alınan ter örnekleri ile aynı kişilerin nöbet geçirmedikleri zamanlardan alınan örnekler sunuldu. Beş köpeğin tamamı nöbetle ilişkili örnekleri ayırt etti. Bazı köpeklerde duyarlılık ve özgüllük değerleri %100’e ulaştı.
Araştırmacılar sonuçları, farklı kişilerde ve farklı nöbet türlerinde ortak bir koku profili bulunabileceğine ilişkin kanıt olarak değerlendirdi. Bulgular, epileptik nöbet sırasında meydana gelen fizyolojik değişikliklerin terin kimyasal yapısına yansıyabileceğini düşündürdü.
Hipoglisemiyle Değişen Ter Kokusu
Köpeklerin kan şekeri düşüşünü fark etmesi de kontrollü deneylerle araştırıldı. Buradaki amaç, köpeğin sahibinin davranışlarına verdiği tepkiyi ortadan kaldırarak doğrudan vücut kokusunu test etmekti.
2015 yılında yayımlanan bir çalışmada tip 1 diyabetli kişilerden hipoglisemi ve normal kan şekeri dönemlerinde ter örnekleri alındı. Eğitimli köpeklere bu örnekler ayrı kaplarda sunuldu. Köpeklerin hipoglisemi örneklerini ayırt etme duyarlılığı %50 ile %87,5, özgüllüğü ise %89,6 ile %97,9 arasında bildirildi.
Bu sonuçlar, kan şekeri düşüşünün insan terinde köpeklerin algılayabileceği bir kimyasal değişim oluşturabileceğini düşündürdü.
Kanser Kokusu Arayan Nematodlar
2015 yılında Toshihiko Hirotsu ve çalışma arkadaşları, köpeklerden çok farklı bir canlı olan Caenorhabditis elegans adlı nematodu kanser araştırmalarında kullandı.
Araştırmacılar nematodların kanser hücrelerinin ve kanser hastalarından alınan idrar örneklerinin kokusuna verdiği tepkileri inceledi. C. elegans, kanser örneklerine yönelirken kontrol örneklerinden uzaklaşma eğilimi gösterdi. Ardından geliştirilen Nematode Scent Detection Test, 242 idrar örneği üzerinde sınandı ve %95,8 duyarlılık ile %95 özgüllük bildirildi. Çalışma PLOS ONE dergisinde yayımlandı.
Araştırmacılar nematodların koku alma nöronlarını da inceledi. Belirli koku algılama mekanizmaları devre dışı bırakıldığında kanser örneklerine yönelme davranışının ortadan kalkması, bu davranışın koku algısıyla bağlantısını destekledi.
Meyve Sineğinin Antenleri Kanser Hücrelerini Ayırt Etti
2014 yılında Scientific Reports‘ta yayımlanan araştırmada Giovanni Pennetta ve çalışma arkadaşları, meyve sineğinin (Drosophila melanogaster) koku sistemini kanser araştırmalarında kullandı. Araştırmacılar sineğin antenindeki koku reseptörü nöronlarının farklı hücrelerden yayılan uçucu bileşiklere verdiği tepkileri ölçtü.
Deneylerde sağlıklı meme hücreleri ile farklı meme kanseri hücrelerinin yaydığı kimyasal bileşikler karşılaştırıldı. Sineğin antenindeki sinir hücreleri, farklı hücre türlerine farklı tepki örüntüleri oluşturdu.
Bu araştırmanın amacı sineği hastalık teşhisi için eğitmek değildi. Çalışma, biyolojik koku reseptörlerinin kanser hücrelerinden yayılan kimyasal farklılıkları ayırt edebildiğini göstermesi bakımından önem taşıdı.
Hayvanların Algıladığı Şey Hastalığın Kimyasal İzi
Bu deneyler birlikte değerlendirildiğinde ortak bir mekanizma ortaya çıkıyor. Hayvanların kanseri, sıtmayı veya epilepsiyi insanlardaki anlamıyla “tanıdığına” ilişkin bir kanıt bulunmuyor. Koku sistemleri, hastalık sırasında değişen kimyasal bileşenlerin oluşturduğu örüntüleri ayırt ediyor.
Bu kimyasal değişimin kaynağı hastalığın kendisi, mikroorganizmalar veya insan vücudunun hastalığa verdiği metabolik ve bağışıklık yanıtı olabilir. Araştırmacılar bu nedenle hastalık kokusunu tek bir moleküle bağlamak yerine VOC profilleri üzerinden inceliyor.
2022 yılında Bauër ve çalışma arkadaşlarının yayımladığı sistematik incelemede belirli bir hastalığa özgü VOC’nin kesin biçimde tanımlanmadığı ve hayvanların hangi bileşikleri algıladığının araştırılmaya devam ettiği belirtildi.
Köpekler Hastalık Tespitinde Neden Öne Çıkıyor?
Köpekler hastalık kokusu araştırmalarında sık kullanılan hayvanlardan biri. Bunun birkaç nedeni bulunuyor. Koku sistemleri insanlara göre güçlü, farklı kokuları ayırt etme yetenekleri gelişmiş ve eğitim yoluyla belirli koku örüntülerine yönlendirilebiliyorlar.
2022 yılında Juge, Foster ve Daigle tarafından yayımlanan sistematik inceleme, köpeklerle hastalık tespiti üzerine 58 çalışmayı değerlendirdi. Araştırmalarda 192 farklı tespit köpeği kullanılmıştı. Akciğer ve prostat kanseri en fazla incelenen hastalıklar arasında yer alırken, idrar ve nefes de en sık kullanılan örneklerdi.
Köpeklerin avantajı diğer hayvanlardan mutlak biçimde üstün olmaları değil. İnsanlarla yakın yaşamaları, eğitilebilirlikleri ve kokuyu gözlemlenebilir bir davranışla ifade edebilmeleri onları araştırmalar için kullanışlı hâle getiriyor.
Hastalık Kokusu Araştırmalarının Sınırları
Deneylerin dikkat çekici sonuçları, yöntemin klinik kullanıma hazır olduğu anlamına gelmiyor. Araştırmalar arasında kullanılan hayvan sayısı, eğitim yöntemi, örnek türü, hasta grubu ve deney tasarımı açısından önemli farklılıklar bulunuyor.
Juge ve arkadaşlarının sistematik incelemesinde köpeklerin hastalık tespitindeki performansının çalışmalar arasında geniş ölçüde değiştiği görüldü. Özellikle körleme ve deney standardizasyonu, sonuçların güvenilirliği açısından önemli sorunlar arasında değerlendirildi.
Bauër ve arkadaşlarının 62 çalışmayı değerlendirdiği sistematik incelemede de duyarlılık ve özgüllük değerlerinin araştırmalar arasında geniş bir aralıkta değiştiği görüldü. Yalnızca 6 çalışma çift kör tarama koşullarına yakın bir tasarıma sahipti. Araştırmacılar mevcut kanıtların hayvan temelli koku tespitini klinik uygulamaya taşımak için yeterli olmadığını belirtti.
Bu nedenle mevcut bilimsel tabloyu “hayvanlar hastalık teşhisi koyuyor” şeklinde özetlemek doğru olmaz. Daha güvenilir sonuç, bazı hayvanların hastalıklarla ilişkili kimyasal koku örüntülerini kontrollü koşullarda ayırt edebildiği yönünde.
Köpek Burnundan Elektronik Buruna
Hayvanlarla yapılan araştırmaların önemli hedeflerinden biri, onların algıladığı kimyasal örüntüleri laboratuvar cihazlarıyla tanımlamak. Bir köpek kanserli ve sağlıklı örnekleri ayırabiliyorsa araştırmacılar, iki grup arasındaki kimyasal farklılıkları ayrı analizlerle belirleyebilir.
Bu yaklaşım elektronik burun sistemlerinin geliştirilmesiyle birleşiyor. Sensörlerden oluşan bu sistemler, uçucu bileşiklerin oluşturduğu karmaşık örüntüleri ölçerek farklı örnek gruplarını sınıflandırmaya çalışıyor.
Meyve sineği üzerine 2014 yılında yapılan araştırma da bu yaklaşımın biyolojik temelini gösteren örneklerden biri. Araştırmacılar sineğin koku reseptörlerinin kanser hücrelerinden yayılan farklı kimyasal profillere verdiği sinyalleri ölçerek hücre gruplarını birbirinden ayıran örüntüler elde etti.
Hayvanların algıladığı koku örüntülerinin hangi moleküllerden oluştuğu daha iyi anlaşıldıkça, bu bilgiyi sensör teknolojilerine aktarmak mümkün olabilir.
İnsan Vücudunun Görünmeyen Hastalık İzleri
Hayvanların hastalıkları koku yoluyla algılaması, birkaç sıra dışı köpek hikâyesinden ibaret değil. 1989’da melanomla ilgili vaka bildiriminden başlayan araştırma alanında idrar, nefes, ter, balgam ve vücut kokusu gibi farklı örneklerle çok sayıda deney gerçekleştirildi.
Köpekler mesane kanseri, prostat kanseri, sıtma, epileptik nöbet ve hipoglisemi gibi farklı durumlarda araştırıldı. Afrika dev keseli sıçanları tüberküloz örneklerinde, C. elegans nematodları kanser hastalarının idrarında, meyve sinekleri ise kanser hücrelerinin yaydığı uçucu bileşiklerde test edildi.
Bu araştırmaların ortak noktası, hastalıkların insan vücudunun kimyasal profilini değiştirebilmesi. Bazı hayvanların koku sistemleri bu değişimleri insanlardan daha kolay fark edebiliyor ve kontrollü deneylerde belirli örnekleri ayırt edebiliyor.
Bilim insanlarının önündeki temel görev, bu koku örüntülerinin hangi moleküllerden oluştuğunu ve farklı insanlarda ne kadar tutarlı olduğunu belirlemek. Bu bilgi geliştikçe hayvanların doğal koku yetenekleri, hastalıkların erken ve girişim gerektirmeyen biçimde tespit edilmesine yönelik yeni sensör teknolojileri için bir araştırma modeline dönüşebilir.